La serie gira alrededor del Dr. Gregory House (Hugh Laurie), un médico de fuerte y marcada personalidad. Es doctor en diagnóstico con especialidad en nefrología y experto en enfermedades infecciosas y dirige el departamento de diagnosis que está formado, aparte de él mismo, por los doctores Eric Foreman, Robert Chase y Allison Cameron. House, que es adicto a la vicodina a causa de un dolor crónico en la pierna derecha derivado de una necrosis muscular (causada por un infarto mal diagnosticado) tiene un carácter amargo, pero posee un gran sentido del sarcasmo y la ironía.
Al departamento de diagnósticos se le asignan casos complejos a los que House se suele enfrentar de forma impersonal sin ver a los pacientes personalmente, siempre que pueda evitarlo, presuponiendo siempre que los pacientes mienten. Su falta de respeto por las normas y convencionalismos (siempre que contribuya a la salvación del enfermo) y su escaso interés por llevar a cabo otros cometidos diferentes a la resolución de casos complejos le llevan a continuos enfrentamientos con la directora del hospital Lisa Cuddy.
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